Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

โดย เพลินจันทร์ เชษฐ์โชติศักดิ์

Post : 15/08/2549 16:50      Last Update: 15/08/2549 16:50      Total View: 6318
 
     

 

Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

พญ. เพลินจันทร์  เชษฐ์โชติศักดิ์

                การใช้ยาต้านไวรัสเอดส์ มีบทบาทอย่างมากในการรักษาผู้ป่วยติดเชื้อ HIV เพราะนอกจากจะสามารถลดอัตราการตายในผู้ป่วยเหล่านี้ ยังลดอุบัติการณ์การเกิดโรคติดเชื้อฉวยโอกาสได้อย่างมาก.1-4 อย่างไรก็ตาม การใช้ยาต้านไวรัสในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV เหล่านี้ก็ทำให้เกิดกลุ่มอาการ (syndrome) ใหม่ๆ เกิดขึ้นเช่น ภาวะการสะสมของไขมันผิดตำแหน่ง (lipodystrophy) ซึ่งเป็นผลจากยาต้านไวรัสเอดส์โดยตรง และภาวะ Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) ซึ่งเป็นผลจากยาต้านไวรัสเอดส์ทางอ้อม กล่าวคือเป็นผลจากการที่ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยเพิ่มขึ้นทำให้เกิดอาการที่เปลี่ยนแปลงไป เช่นลักษณะทางคลินิกของโรคติดเชื้อฉวยโอกาสต่างไปจากเดิม หรือกลุ่มอาการที่เกิดขึ้นใหม่เช่นเป็น autoimmune thyroid disease. ในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะ IRIS. ภาวะนี้มีชื่อเรียกอื่นๆ เช่น Immune reconstitution syndrome (IRS), Immune reconstitution disease (IRD), Immune restoration disease, Immune recovery disease, Immunorestitution disease เป็นต้น  ทั้งนี้ยังไม่มีการตกลงแน่นอนว่า ควรจะใช้ชื่อใดที่เหมาะสมที่สุด. ในที่นี้จะใช้คำว่า Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS).

                ภาวะ IRIS นี้มักจะเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์แล้วมีอาการเลวลง ในขณะที่ผลตรวจอื่นๆบ่งว่าผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาต้านไวรัส กล่าวคือ ระดับ CD4 เพิ่มขึ้น ระดับไวรัส (HIV-RNA) ลดลง. การที่ผู้ป่วยมีอาการเลวลงหลังการรักษานี้ มีรายงานมานานแล้วในผู้ป่วยที่ไม่ได้ติดเชื้อ HIV โดยพบกับการติดเชื้อหลายชนิดเช่น วัณโรค ซึ่งเรียกว่า paradoxical reaction.5 การที่ผู้ป่วยวัณโรคที่ได้รับยาต้านวัณโรคแล้วมีอาการเลวลงในช่วงแรกเพราะการติดเชื้อวัณโรคเองก็จะไปกดภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย เมื่อได้รับการรักษาด้วยยาต้านวัณโรคก็เป็นการทำให้ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยดีขึ้น ตอบสนองต่อเชื้อมากขึ้น. ผู้ป่วยจึงอาจจะมีไข้ ต่อมน้ำเหลืองโต หอบเหนื่อยมากขึ้น ภาพรังสีปอดเลวลง หรือเกิดก้อนในสมอง. นอกจากนี้ยังพบในผู้ป่วยที่ภูมิคุ้มกันผิดปกติอื่นๆ ได้รับการรักษาเมื่อภูมิคุ้มกันดีขึ้น ผู้ป่วยมีอาการและอาการแสดงของโรคติดเชื้อซึ่งเดิมมีอยู่แล้วเลวลง เช่น การหยุดยา corticosteroid ในผู้ป่วยที่ได้รับมานานๆ การที่เม็ดเลือดขาวสูงขึ้นหลังได้รับเคมีบำบัด ผู้ป่วยฟื้นตัวจากการปลูกถ่ายไขกระดูก. ผู้ป่วยจะแสดงภาวะ hepotosplenic candidiasis หรือ pulmonary aspergillosis ชัดเจนขึ้น.6 แต่ภาวะ IRIS นี้พบได้บ่อยในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV หลังได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอดส์ แม้แต่การได้รับยา zidovudine (AZT) เพียงตัวเดียวก็มีรายงานผู้ป่วยเกิด IRIS ของการติดเชื้อ Mycobacterium avium complex (MAC)7 โดยผู้ป่วยจะมีต่อมน้ำเหลืองโตขึ้น.

คำจำกัดความ

                นอกจากจะมีชื่อเรียกหลายชื่อแล้ว คำนิยามของภาวะนี้ก็ไม่ชัดเจนเช่นเดียวกัน. Shelburne และคณะ8 ให้เกณฑ์ในการวินิจฉัยภาวะ IRIS ดังนี้คือ

1.       ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเอดส์.

2.       ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ ซึ่งส่วนใหญ่มักจะเป็น แบบ highly active antiretroviral therapy (HAART) แล้วมีการเพิ่มขึ้นของ CD4 และหากวัดปริมาณไวรัส HIV (viral load) ก็จะพบว่าปริมาณลดลง.

3.       มีอาการซึ่งบ่งถึงการติดเชื้อหรือการอักเสบ (รวมทั้ง autoimmune) เกิดขึ้นในระหว่างการได้รับยาต้านไวรัสเอดส์.

4.       โดยที่อาการเหล่านี้ไม่ได้เกิดการติดเชื้อชนิดใหม่ หรือไม่ใช่อาการทางคลินิกตามปกติ (expected clinical course หรือ typical) ของการติดเชื้อฉวยโอกาสที่ไม่ได้รับการวินิจฉัย (previously unrecognized) ก่อนการได้รับยาต้านไวรัสเอดส์. และไม่ใช่ผลข้างเคียงของยาต้านไวรัสเอดส์.

ซึ่งรายงานผู้ป่วยส่วนใหญ่จะเป็นผู้ป่วย IRIS ตามคำจำกัดความนี้. อย่างไรก็ตามบางการศึกษา9-10 จะรวมผู้ป่วย HIV ที่ได้รับ HAART แล้วมีอาการของโรคติดเชื้อเกิดขึ้น โดยอาการที่เกิดขึ้นนั้นอาจจะเป็นการติดเชื้อฉวยโอกาสใหม่ หรือเป็นอาการแสดงของโรคติดเชื้อที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยก่อนการได้ยาต้านไวรัสเอดส์ (unmasking previously undiagnosed infection) เป็น IRIS ด้วย ไม่ว่าอาการจะเป็นแบบ typical ของโรคติดเชื้อนั้นๆ หรือไม่ก็ตาม.

Pathophysiology of immune reconstitution with HAART และการเกิด IRIS

            หลังจากได้รับยาต้านไวรัสแบบ HARRT ปริมาณไวรัส HIV ในผู้ป่วยจะลดลงมากกว่าร้อยละ 90 ภายในเวลา 1-2 สัปดาห์.11 พร้อมกับการเพิ่มขึ้นของ CD4+T cells ชนิด memory CD4+T lymphocyte ในช่วงนี้ ซึ่งเป็นเซลล์ที่เคยถูกกระตุ้นจาก antigen ต่างๆ รวมทั้งโรคติดเชื้อ. การเพิ่มขึ้นนี้เป็นผลจาก redistribution ของเซลล์จากต่อมน้ำเหลือง.12 ในระยะ 4-6 สัปดาห์ต่อมาจึงจะเป็นการเพิ่มของ naïve CD4+T cells. นอกจากนี้ก็มีการเพิ่มขึ้นของ CD8 + T lymphocyte ด้วย. ผลที่เกิดขึ้นโดยรวมคือผู้ป่วยมีทั้งจำนวนและการทำงานของ CD4 + T cell มากขึ้น. ดังจะเห็นได้จากผู้ป่วยมี pathogen specific immune response ทั้ง humoral และ cellular ต่อ mycobacteria, cytomegalovirus  (CMV), Epstein-Barr virus, ไวรัสตับอักเสบ ชนิด B, C และต่อ Candida albican.6-13 ซึ่งการที่ผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นทำให้ร่างกายสามารถป้องกันและควบคุมการติดเชื้อเหล่านี้ได้ และนำมาสู่การหยุดยาป้องกันโรคติดเชื้อฉวยโอกาสได้ทั้งที่เป็น primary prophylaxis และ secondary prophylaxis14 ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในการดูแลรักษาผู้ป่วยในปัจจุบัน.

                อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยจำนวนหนึ่งหลังจากการที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ ทำให้ CD4 + T lymphocyte โดยเฉพาะ memory cell เพิ่มขึ้นนั้นเกิดจำ pathogen-specific นั้นๆ ได้ โดยที่โรคติดเชื้อนั้นอาจจะเป็นแบบ active, subclinical หรือเป็นเพียง antigen ที่หลงเหลืออยู่โดยที่เชื้อเหล่านั้น non-viable แล้วก็ตาม (เช่นกรณีของ CMV และ cryptococcal Ag). แล้วเกิดเป็น excessive inflammatory reaction เกิดขึ้น. มีการเปลี่ยนแปลงการสร้างของ cytokine จาก ชนิด Th 2 เป็น Th 1 เช่น IFN-gamma และ IL-2 เพิ่มขึ้น. ลักษณะทางพยาธิวิทยาจะต่างจากลักษณะพยาธิวิทยาในผู้ป่วยเอดส์ที่ยังไม่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอดส์. ซึ่งเดิมจะพบเชื้อจำนวนมากและไม่มีลักษณะการตอบสนองของร่างกาย เมื่อเกิดเป็น IRIS ลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็นแบบ granulomatous inflammation, suppurative หรือ necrotizing inflammation และไม่พบเชื้อก่อโรคหรือพบจำนวนน้อย.

ชนิดของ IRIS

            IRIS แบ่งเป็น 2 กลุ่มคือ IRIS ที่สัมพันธ์กับโรคติดเชื้อ และกลุ่มที่ไม่สัมพันธ์กับโรคติดเชื้อ. ในกลุ่มแรก IRIS  ที่สัมพันธ์กับโรคติดเชื้อ อุบัติการณ์พบได้ประมาณร้อยละ 10-30 ในผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านไวรัส.5-16 IRIS นี้สามารถเกิดกับโรคติดเชื้อแทบทุกชนิดเช่น Mycobacterium avium complex (MAC), M. tuberculosis, Mycobrcterium leprae, nontuberculous mycobacteria, cryptococcosis, toxoplasmosis, histoplasmosis, penicilliosis, pneumocytosis, CMV, hepatitis B, hepatitis C, herpes zoster, herpes simplex, JC virus, BK virus, Kaposi human herpes virus-8 papilloma virus, pavovirus B 19, Chlamydia trachomatis, Leishmanig major, Leishmamig infantum Bartorulla henselae, Microsporidia.10 รวมทั้งมีรายงานและเกิด Guillain-Barre’s syndrome, acute appendicitis9 intolerance to tattoo pigment, pre-eclampsia, Peyronic’s disease, multiple eruptive dermotofibroma และ eruptive cheilitis10  eosinophilic follicultis.17 ซึ่งไม่ทราบแน่ชัดว่าสัมพันธ์กับโรคติดเชื้อชนิดใด. ส่วนภาวะ IRIS ที่ไม่สัมพันธ์กับโรคติดเชื้อ เช่น Sarcoidosis และ autoimmune disease เช่น systemic lupus erythematosus (SLE), polymyositis, rheumatoid arthritis และ Grave’s disease.8, 10, 18

ปัจจัยเสี่ยง การวินิจฉัยและวินิจฉัยแยกโรค IRIS

                ปัจจัยเสี่ยงของ IRIS ในโรคติดเชื้อบางชนิดสัมพันธ์กับพันธุกรรมเช่น ผู้ป่วยที่มี major histocompatibility (MHC) ชนิด HLA-A2, B44, DR419 และผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของ gene ที่ควบคุมการสร้าง cytokine ของ IL-12p40 มีโอกาสเกิด IRIS ของ herpes virus และ CMV เพิ่มขึ้น.20 ในขณะที่ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของ gene ที่ควบคุม TNF-A 308 และ IL-6-174 จะมี IRIS ของ mycobacteria เพิ่มขึ้น.10 นอกจากนี้ปัจจัยเสี่ยงของการเกิด IRIS ที่สำคัญคือมักจะพบในผู้ป่วยที่ไม่เคยรับยาต้านไวรัสมาก่อน (ARV naïve), CD4 + T lymphocyte เริ่มต้นต่ำ โดยเฉพาะ <50 เซลล์/ลบ มม.และมีการตอบสนองต่อยาต้านไวรัสดีกว่ากลุ่มที่ไม่เกิด IRIS. กล่าวคือ CD4 เพิ่มขึ้นมากกว่าและระดับไวรัส (HIV-RNA) ลดลงต่ำกว่า 1-2 log10 และท้ายสุดคือระยะเวลาในการเริ่มยาต้านไวรัสเอดส์หลังการรักษาโรคติดเชื้อฉวยโอกาส ผู้ป่วยที่เกิด IRIS มักเป็นกลุ่มที่มีการเริ่มยาต้านไวรัสเร็วกว่ากลุ่มที่ไม่เกิด IRIS.6, 8, 10, 16, 21, 22 ดังนั้น จึงยังเป็นข้อถกเถียงถึงระยะเวลาที่เหมาะสมในการเริ่มยาต้านไวรัสเอดส์ในผู้ป่วยที่พบแพทย์ครั้งแรกด้วยโรคติดเชื้อฉวยโอกาส. โดยทั่วไปมักจะเริ่มยาต้านไวรัสเอดส์หลังจากรักษาอาการโรคติดเชื้อดีขึ้นหรือรักษาจนครบกำหนดเช่นกรณีของ Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) เพราะระยะเวลาการรักษาเพียง 3 สัปดาห์ และหลีกเลี่ยงการรับประทานยาจำนวนมากพร้อมๆกัน. และที่สำคัญอีกประการคือ ดูความพร้อมของผู้ป่วยว่าจะติดตามการรักษากินยาต้านไวรัสเอดส์ได้อย่างต่อเนื่องหรือไม่. แต่ในกรณีการติดเชื้อ CMV ซึ่งมักจะเกิดในผู้ป่วยที่มี CD4 <50 เซลล์/ลบ.มม ควรเริ่มยาต้านไวรัสเอดส์โดยเร็วเพราะเราต้องการให้ภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว เพื่อไปควบคุมการติดเชื้อ CMV โดยตรง และเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดโรคติดเชื้ออื่นตามมาอีกด้วย.

                สำหรับการวินิจฉัยภาวะ IRIS ซึ่งปัจจุบันยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยที่แน่นอน. แพทย์ต้องใช้ดุลพินิจ และข้อมูลหลายๆ ด้านประกอบกัน เพราะผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์แล้วมีอาการผิดปกติเกิดขึ้นอาจจะเกิดได้หลายสาเหตุ เช่น.

·        ผลข้างเคียงของยาต้านไวรัสเอดส์เอง. ผู้ป่วยที่ได้รับ nevirapine อาจจะมีอาการแพ้ ทำให้เกิดไข้ ตับอักเสบรวมทั้งผื่นได้. อาการเหล่านี้มักจะเกิดขึ้นเร็วภายใน 2-4 สัปดาห์แรก.

·        การติดเชื้อฉวยโอกาสที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัยก่อนเริ่มยาต้านไวรัสเอส์ เช่น วัณโรค penicilliosis และอื่นๆ. ภาวะนี้ก็มักจะเกิดขึ้นเร็วภายใน 3 เดือนแรกของการรักษา ซึ่งเป็นช่วงที่ภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยยังต่ำอยู่. ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีลักษณะทางคลินิกแบบทั่วๆไป. แต่ในบางครั้งอาการทางคลินิกอาจจะไม่ใช่ลักษณะทั่วไป (atypical) ของการติดเชื้อโรคนั้นๆ เช่น การติดเชื้อ MAC.  ผู้ป่วยอาจจะมีอาการต่อมน้ำเหลืองโตเฉพาะที่ ซึ่งเราจะวินิจฉัยว่าเป็น IRIS ของ MAC แต่การวินิจฉัยว่าผู้ป่วยมีการติดเชื้อชนิดใหม่เกิดขึ้นมีความสำคัญเพราะผู้ป่วยต้องได้รับการรักษาโรคติดเชื้อใหม่ชนิดนั้นๆ.

·        ภาวะ IRIS ส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นภายใน 3 เดือนแรกของการรักษา เช่นกรณีของวัณโรค, MAC, CMV, cryptococcal meningitis แต่ภาวะ IRIS บางอย่างอาจเกิดขึ้นช้าเช่น herpes zoster และ Grave’s disease.

·        ในขณะที่อาการทางคลินิกที่เลวลงที่เกิดขึ้นหลังการกินยาไปนานแล้ว สาเหตุอาจจะเกิดจากความล้มเหลวของการรักษาโรคติดเชื้อฉวยโอกาสที่มีอยู่เดิมหรือเกิดโรคติดเชื้อขึ้นใหม่ (ยกเว้นวัณโรคปอดที่สามารถเกิดในผู้ป่วยภูมิคุ้มกันปรกติได้) ซึ่งต้องรักษาด้วยยาต้านจุลชีพเฉพาะโรค. ภาวะเหล่านี้มักเกี่ยวข้องกับความล้มเหลวของการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอดส์จนภูมิคุ้มกันลดลงซึ่งต้องรักษาทั้งโรคติดเชื้อและเปลี่ยนยาต้านไวรัสเอดส์ชนิดใหม่.

                หลักการวินิจฉัย IRIS ประกอบด้วย เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นสัมพันธ์กับการเริ่มยาต้านไวรัสเอดส์. อาการที่เกิดขึ้นเป็นแบบ atypical หรือ unexpected clinical course. มีหลักฐานว่าผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นเช่น CD4 เพิ่มขึ้น หรือมีตอบสนองต่อ mycobacterial antigen (PPD หรือ MAC antigen). มีลักษณะของพยาธิวิทยาที่แสดงถึง cell-mediated immune response ที่ดี เช่น form granuloma, inflammatory cell จำนวนมาก เช่น suppurative inflammation อาจจะร่วมกับการลดลงของ HIV-1 viral load.  ในที่นี้จะกล่าวถึงลักษณะทางคลินิกของ IRIS ที่พบได้บ่อย.

IRIS ที่สัมพันธ์กับโรคติดเชื้อ

วัณโรค

                การเกิด IRIS ของวัณโรคอาจจะเกิดขึ้นจากการรักษาวัณโรคเองโดยไม่เกี่ยวข้องกับยาต้านไวรัสเอดส์เหมือนที่เกิดในผู้ป่วยไม่ติดเชื้อ HIV ก็ได้.5 และเมื่อผู้ป่วยได้รับยาต้านไวรัสเอดส์อุบัติการณ์ของ IRIS อาจสูงถึงร้อยละ 29-36.23-25 IRISของวัณโรคมักพบในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยและได้รับยาต้านวัณโรคก่อนได้ยาต้านไวรัสเอสด์. โดยปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดคือ การเริ่มยาต้านไวรัสภายใน 2 เดือนหลังการรักษาวัณโรค.23-26  ปัจจัยอื่นๆ ได้แก่ เป็นวัณโรคนอกปอด วัณโรคชนิดแพร่กระจาย. ค่ามัธยฐาน (median) ของระยะเวลาที่ผู้ป่วยได้รับยาต้านวัณโรคก่อนเกิด IRIS ในผู้ป่วย 27 รายเท่ากับ 8 สัปดาห์ (IQR 5.5-11.5 weeks; range 2-48 weeks).25 และมัธยฐานของการได้รับยาต้านไวรัสเท่ากับ 4 สัปดาห์ (IQR 2-10 weeks; range 1-44 weeks). อาการที่พบบ่อย คือ ไข้ ต่อมน้ำเหลืองโตเฉพาะที่พบได้ถึงร้อยละ 71 ไม่ว่าจะเป็นที่ cervical, supraclavicular, axillary, inguinal และ intrathoracic. อาการที่พบรองลงมาคือ หอบเหนื่อยมากขึ้น มี infiltration จากภาพรังสีปอดมากขึ้นร้อยละ 28 บางรายอาจมีภาวะการหายใจล้มเหลว. นอกจากนี้อาจพบน้ำในเยื่อหุ้มปอด น้ำในเยื่อหุ้มหัวใจ น้ำในช่องท้อง ตับม้ามโตขึ้น psoas abscess ฝีในม้าม ฝีในช่องท้อง epididymo-orchitis อาการทางสมอง รอยโรคที่ผิวหนัง ไตวาย และภาวะ hypercalcemia.8-10,18,25 บางรายเกิดอาการรุนแรงเช่น การหายใจล้มเหลว การอุดกั้นทางเดินหายใจ peritonitis จากลำไส้ทะลุ splenic rupture และก้อนในสมองโตขึ้น. แต่ไม่มีรายงานผู้ป่วยเสียชีวิต. ผู้ป่วยมักจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยการให้ยาต้านวัณโรคต่อ ร่วมกับการให้ยา corticosteroid บางรายต้องการการผ่าตัด. มีรายงานผู้ป่วยตอบสนองต่อยา thalidomide หรือ pentoxifylline และในบางรายอาจจะต้องหยุด HAART ชั่วคราว.

Mycobacterium avium complex

                โดยทั่วไปการติดเชื้อ MAC มักพบในผู้ป่วยเอดส์ระยะสุดท้ายมีการติดเชื้อแบบ disseminated infection. การวินิจฉัยได้จากการเพาะเชื้อจากกระแสเลือดหรือไขกระดูก. ในขณะที่ลักษณะทางคลินิก IRIS ของ MACจะเปลี่ยนไป กล่าวคือ มักพบเป็นการติดเชื้อเฉพาะที่เช่น ต่อมน้ำเหลือง. ลักษณะพยาธิวิทยาของต่อมน้ำเหลืองเป็นแบบ granuloma formation และ caseation. สามารถเพาะเชื้อได้จากตำแหน่งที่ติดเชื้อ แต่เพาะเชื้อในกระแสเลือดไม่ขึ้น. IRIS ของ MAC ต่างจากวัณโรคคือ มักจะเกิดในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัย MAC มาก่อน. Lawn และคณะรวบรวมผู้ป่วย IRIS ของ MAC พบผู้ป่วย 59 ใน 64 ราย25 เกิดอาการขึ้นหลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์รวมทั้งการได้รับยา AZT เพียงตัวเดียวก็ตาม.7 ค่ามัธยฐานระยะเวลาจากที่ผู้ป่วยได้รับยาต้านไวรัสเท่ากับ 4 สัปดาห์ (IQR 2-8 weeks; range 1-52 weeks).25 มักจะพบในผู้ป่วยที่ตอบสนองดีต่อการรักษา. อาการที่พบบ่อยคือ ไข้ ต่อมน้ำเหลืองโตร้อยละ 69 ซึ่งอาจจะมีอาการปวดหรือเป็นหนองร่วมด้วย. มักเป็นต่อมน้ำเหลืองโตเฉพาะที่และเกิดได้กับต่อมน้ำเหลืองทุกตำแหน่ง. รองลงมาคือ ปอด พบได้ร้อยละ 19 ผู้ป่วยมีอาการทางปอดร่วมกับภาพรังสีปอดพบ infiltration บางรายมี endobronchial lesion อาจทำให้เกิดการอุดตันทางเดินหายใจ. อาการอื่นๆ ได้แก่ ข้ออักเสบ กระดูกอักเสบ spondylitis, psoas abscess, pyomyositis รอยโรคที่ผิวหนัง ตับม้ามโต ลำไส้อักเสบ iritis, leukemoid reaction และ hypercalcamia. 8-10,18,25 ผู้ป่วยตอบสนองดีต่อการให้ยารักษา MAC และให้การรักษาแบบประคับประครอง. มีส่วนน้อยที่ต้องให้ยา corticosteroid. ไม่มีรายงานผู้ป่วยเสียชีวิตจาก IRIS. 

Cryptococcus neoformans

            ผู้ป่วยเอดส์ที่ติดเชื้อ C. neoformans มักจะมีการอักเสบที่เยื่อหุ้มสมองร่วมด้วย. เมื่อเกิด IRIS ผู้ป่วยส่วนใหญ่ก็มักมีอาการและอาการแสดงของเยื่อหุ้มสมองอักเสบเลวลง. Shelburne และคณะรายงานการเกิด IRIS ในผู้ป่วย cryptococcal meningitis ถึงร้อยละ 30 ในผู้ป่วย 84 ราย.27 ปัจจัยเสี่ยงของการเกิด IRIS ได้แก่ HIV-RNA สูงก่อนการรักษา cryptococcal Ag ไตเตอร์ในน้ำไขสันหลังสูง ไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสเอดส์มาก่อนและได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ภายใน 30 วัน.27 ลักษณะอาการทางคลินิกของ IRIS ของ cryptococcosis คือ ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีอาการของเยื่อหุ้มสมองอักเสบเลวลงหลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ ผู้ป่วยปวดศีรษะมากขึ้น มีความดันในสมองสูงขึ้น. แต่ลักษณะของน้ำไขสันหลังเปลี่ยนไปจากเดิมคือ มีจำนวนเซลล์เม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้น น้ำตาลในน้ำไขสันหลังเพิ่มขึ้น อาจพบโปรตีนสูงขึ้น และเพาะเชื้อราไม่ขึ้นหรือ cryptococcal Ag ไตเตอร์ในน้ำไขสันหลังลดลงกว่าตอนแรกที่วินิจฉัย cryptococcal meningitis.8,10,27 บางรายอาจจะพบก้อนในสมอง (cryptococcoma) หรือประสาทไขสันหลัง ปอดอักเสบ ต่อมน้ำเหลืองโตเฉพาะที่ โดยเฉพาะที่ mediastinal node รอยโรคที่ผิวหนังหรือ hypercalcemia.8-10 นอกจากนี้มีผู้ป่วยบางรายที่เกิด IRIS 15 เดือนหลังจากการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอดส์.28 การรักษานอกจากให้ยาต้านเชื้อราต่อเนื่องแล้ว ผู้ป่วยมักต้องได้รับ corticosteroid เพื่อควบคุมความดันในสมอง. จากประสบการณ์ผู้ป่วยมักต้องได้รับยาเป็นเวลานาน และค่อยๆ ลดขนาดลง หากลดยาลงเร็วเกินไปผู้ป่วยมักจะมีอาการกลับมาใหม่.

Cytomegalovirus

            เช่นเดียวกับการติดเชื้อ MAC ผู้ป่วยติดเชื้อ CMV มักเป็นผู้ป่วยในระยะท้ายมี CD4 ต่ำ <50 เซลล์/ลบ.มม. ลักษณะทางคลินิกที่พบบ่อยที่สุดคือ necrotizing retinitis โดยที่มี inflammatory cell น้อยแต่หลังจากได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ ผู้ป่วยส่วนหนึ่งจะมีสายตามัวลงเกิดเป็น vitreitis, uveitis, papillitis, cytoid macular edema และ epiretinal membranes ร่วมกับ inflammatory cells จำนวนมากบางครั้งเรียกภาวะเหล่านี้ว่า immune recovery vitritis29 หรือ immune recovery uveitis30 ซึ่งก็คือ IRIS ของ CMV retinitis นั่นเอง. เพราะเป็นการตอบสนองของร่างกายต่อเชื้อ CMV. Karavellas และคณะ31 รายงาน IRIS ของCMVมักเกิดขึ้นในช่วง 2-84 สัปดาห์ (ค่ามัธยฐาน 20 สัปดาห์) หลังจาก CD4+ T cell เพิ่มขึ้น. ผู้ป่วยที่มี retinitis เป็นบริเวณกว้างมากกว่าร้อยละ 30 ของจอประสาทตามีโอกาสเกิด IRIS เพิ่มขึ้น 4.5 เท่า.31 อุบัติการณ์การเกิด IRIS ของ CMV อยู่ในช่วง 0.109-0.83 ครั้ง/ person-year.8-31 นอกจากอาการที่ตาแล้ว IRIS ของ CMV อาจแสดงอาการที่ปอดหรือลำไส้เป็นปอดอักเสบหรือลำไส้อักเสบ. การรักษาอาจใช้ corticosteroid เฉพาะที่หรือ systemic steroid ในรายที่มีอาการรุนแรง. ถึงแม้ผู้ป่วยอาจจะเกิด IRIS หลังการรักษาจนทำให้ผู้ป่วยสายตามัวลง แต่ข้อดีของการใช้ยาต้านไวรัสเอดส์ในผู้ป่วยติดเชื้อ CMV มีมากกว่าเพราะเป็นการกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ CMV และภูมิคุ้มกันนี้สามารถควบคุมโรคได้ ผู้ป่วยสามารถหยุดยารักษา CMV ได้อย่างปลอดภัย.14 รวมทั้งผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยา ganciclovir ยาต้านไวรัสเอดส์ก็เป็นทางเลือกหนึ่งในการรักษาชีวิตผู้ป่วยเหล่านี้.

Herpes Zoster virus

            เป็นที่น่าแปลกว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์มีโอกาสเป็นงูสวัดเพิ่มมากกว่าผู้ป่วยติดเชื้อ HIV ที่ไม่ได้รับยาต้านไวรัสถึง 2-5 เท่า.8, 10, 32, 33 โดยมีอุบัติการณ์ 6.2-9.0 ครั้ง/100 patient-year.32  ปัจจัยเสี่ยงของการเกิด herpes zoster คือ การมี baseline CD8+ T lymphocyte มากกว่าร้อยละ 66 และมีการเพิ่มขึ้น % CD8 + T มากกว่าร้อยละ 5 ภายใน 1 เดือนหลังได้รับยาต้านไวรัส.18 ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะเป็นงูสวัดภายใน 4 เดือน หลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ บางรายอาจจะเกิดขึ้นช้ากว่านั้น. ข้อแตกต่างทางคลินิกคือ IRIS ของ herpes zoster จะไม่รุนแรงมักไม่ทำให้เกิดแผลเป็นเหมือนเมื่อผู้ป่วยที่เป็นงูสวัดก่อนได้รับยาต้านไวรัสเอดส์. นอกจากนี้อาจจะแสดงอาการเป็น transverses myelitis.34 การรักษาผู้ป่วยตอบสนองดีต่อยาต้านไวรัส herpes zoster ทั่วไป.

Herpes Simplex virus

            ข้อมูลจาก observation study  พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ มีอุบัติการณ์เป็นเริมเพิ่มขึ้น.10 นอกจากนี้เป็นที่น่าแปลกใจว่าในบางรายผู้ป่วยมีความรุนแรงของโรคมากขึ้นกล่าวคือ เป็น chronic ulcerative herpes simplex infection35 คล้ายผู้ป่วยเอดส์ระยะสุดท้ายที่มีภูมิคุ้มกันต่ำและไม่ได้รับการรักษาใดๆ มาก่อน.แต่ผู้ป่วย IRIS ของ herpes simplex รูปแบบนี้ไม่ตอบสนองต่อยาต้านไวรัสเริม. นอกจากนี้จากรายงานของ Fox35 พบว่าผู้ป่วยทั้ง 3 รายที่เป็น chronic ulcerative herpes simplex infection นี้มี HLA-B72, -Cw0202 และ DRB4 แสดงว่าพันธุกรรมน่าจะมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิด IRIS. นอกจากนี้ IRIS ของ herpes simplex อาจแสดงอาการของ encephalomyelitis.10

JC Virus

            โดยทั่วไปแล้ว HARRT เป็นการรักษา progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) ซึ่งเกิดจาก JC virus ที่มีประสิทธิภาพที่สุด. อย่างไรก็ตามในผู้ป่วย PML บางรายหลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์กลับมีอาการเลวลงหรือแสดงอาการของ PMLเกิดขึ้นหลังได้รับยา ซึ่งน่าจะเป็นจากภาวะ IRIS.8-10, 36-38 จาก MRI สมองจะพบลักษณะ contrast enhancement ซึ่งบ่งว่ามี inflammatory response เช่นเดียวกับลักษณะทางพยาธิวิทยาที่พบ extensive demyelination ล้อมรอบด้วย inflammatory cells จำนวนมาก. เนื่องจากในปัจจุบันยังไม่มียาที่มีประสิทธิภาพต่อ JC virus ดังนั้น การรักษาผู้ป่วย PML ที่เกิด IRIS ส่วนใหญ่จะให้การรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอดส์ต่อไป.8 มีบางรายงานพบว่าผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นหลังหยุดยาหรือใช้ยาต้านไวรัสที่มีประสิทธิภาพลดลง.36 แต่มีรายงานพบว่าการใช้ corticosteroid ไม่ช่วยทำให้อาการดีขึ้น37,38

Hepatitis B และ Hepatitis C Virus

            ยาต้านไวรัสเอดส์บางตัวมีผลข้างเคียงทำให้เกิด hepototoxicity ได้โดยเฉพาะ nevirapine หรือ ritonavir ในขนาดสูง ซึ่งอาจพบได้สูงถึงร้อยละ 18 โดยเฉพาะเมื่อใช้ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบชนิดB หรือ C ร่วมด้วยจะมีโอกาสเกิด hepatotoxicity มากขึ้น. อย่างไรก็ตามการที่เอ็นไซม์ตับสูงขึ้นหลังการได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ นอกจากจะเกิดจากตัวยาเองดังกล่าวมาแล้ว ยังอาจจะเกิดจากตัวไวรัสตับอักเสบเอง ซึ่งเป็นผลจากการที่ผู้ป่วยมีการเปลี่ยนแปลงของภูมิคุ้มกันจากยาต้านไวรัสเอดส์ (immune-induced exacerbation of hepatitis)   ซึ่งอาจเรียกได้ว่าเป็น IRIS ต่อเชื้อไวรัสตับอักเสบเอง.39, 40 การวินิจฉัยแยกโรคทำได้ค่อนข้างยาก นอกจากการทำ liver biopsy ซึ่งหากเกิดจากผลข้างเคียงของยาต้านไวรัสเอดส์จะพบ eosinophilic infiltrate ในขณะที่หากเกิดจาก IRIS จะพบ hepatic necrosis ร่วมกับ inflammatory cells จำนวนมาก. โดยทั่วไปแล้วผู้ป่วยติดเชื้อไวรัสตับอักเสบชนิด C มักมีปริมาณของไวรัสตับอักเสบ (HCV-RNA) และalanine aminotransferase (ALT) ที่ 2 สัปดาห์หลังได้รับยาจากยาต้านไวรัสเอดส์สูงขึ้น. ทั้งนี้อาจเป็นผลจากการเพิ่ม cytotoxic CD8+ T cell แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีปริมาณไวรัสตับอักเสบลดลงสู่ baseline เมื่อเข้าสู่เดือนที่ 3 ของการรักษา.

                ในผู้ป่วยติดเชื้อไวรัสตับอักเสบชนิด B บางรายที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์พบว่าหลังเกิดตับอักเสบ ร่างกายสามารถขจัด HBe Ag และ HBV-DNA จากร่างกายร่วมกับมีการเพิ่มของ anti-HBc และ anti-HBe. ในขณะที่ผู้ป่วยบางรายกลับมีปริมาณ HBV-DNA เพิ่มขึ้น มีการตรวจพบ HBs Ag ขึ้นมาใหม่ และ anti-HBs หายไปร่วมกับการตรวจพบ anti-HBc IgM. ซึ่งคงต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมมากขึ้นในผู้ป่วยเหล่านี้.  ถึงแม้ว่าผู้ป่วยบางรายจะมีตับอักเสบรุนแรงขึ้นหลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ แต่ประโยชน์ของการรักษายังมากกว่าความเสี่ยง. ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบชนิด B หรือ C ร่วมด้วยควรติดตามการทำงานของตับใกล้ชิด อาจช่วยลดการหยุดยาต้านไวรัสเอดส์โดยไม่จำเป็นได้.

โรคติดเชื้อ อื่นๆ 

หลังจากมีการรักษาผู้ป่วยด้วย HAART มากขึ้น มีรายงานผู้ป่วยพบ oral wart มากขึ้นซึ่งอาจจะเป็น IRIS ของ papilloma virus. 41,42  พบ non-Hodgkin’s lymphoma เพิ่มขึ้นอาจะเป็น IRIS ของ Epstein-Bar virus (EBV). เช่นเดียวกับ Kaposi’s sarcomas และ Castleman’s disease อาจเกี่ยวข้องกับ IRIS ของ Human herpes virus-8.10

IRIS ที่ไม่สัมพันธ์กับโรคติดเชื้อ

                มีภาวะ autoimmune disease หลายชนิดที่เกิดขึ้นหลังจากภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับยาต้านไวรัสเอดส์ เช่น SLE, polymyositis, rheumatoid arthritis, relapsing polychondritis และ sarcoidosis หรืออาการรุนแรงขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยมาก่อน.8-10 ซึ่งในกลุ่ม autoimmune disease มักเกิดขึ้นภายในไม่กี่เดือนหลังได้รับยา ในขณะที่ sarcoidosis มักจะเกิดขึ้นช้า. นอกจากนี้ผู้ป่วยบางรายอาจเกิด Guillain-Barre syndrome ภายในไม่กี่สัปดาห์หลังเริ่มยา HAART.43-44 ผู้ป่วยบางรายหลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์มีอาการผื่นคันของ pruritic papular eruption (PPE), folliculitis หรือ eosinophilic folliculitis เพิ่มขึ้น. มีรายงานผู้ป่วยบางรายที่ได้รับการทำ skin biopsy พบไร Denodex หรือเชื้อ Pityrosporum ในชิ้นเนื้อ.17 ซึ่งภาวะเหล่านั้นน่าจะเป็น IRIS ชนิดหนี่ง. ผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองต่อ topical steroid. แพทย์ผู้รักษาควรชี้แจงให้ผู้ป่วยทราบเพราะบางรายคิดว่าอาการที่เกิดขึ้นเป็นเพราะไม่ตอบสนองต่อยาหรือเป็นผลข้างเคียงของยา.

                 ในที่นี้จะกล่าวถึงรายละเอียดของ Grave’s disease เพราะเป็นโรคที่แพทย์ควรนึกถึงในกรณีผู้ป่วยได้รับยาต้านไวรัสเอดส์มาเป็นเวลานาน มีน้ำหนักตัวลดลงโดยไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งต้องวินิจฉัยแยกโรคกับภาวะ hyperlactatenemia หรือ การรักษาด้วยยาต้านไวรัสล้มเหลว.

Grave’s disease

            มีรายงานผู้ป่วย Grave’s disease ที่เกิดขึ้นหลังได้รับยาต้านไวรัสเป็นเวลานาน.45-46 พร้อมกับการตรวจพบ thyrotropin receptor antibodies ในผู้ป่วยเหล่านี้. ซึ่งสามารถพิสูจน์ได้ว่า antibodies เหล่านี้ถูกสร้างขึ้นหลังจากได้รับยาต้านไวรัสเอดส์. Chen และคณะ47 ได้ทำการศึกษาลักษณะ autoimmune thyroid disease (AITD) ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV ที่ได้รับยาต้านไวรัสเอดส์จากหลายๆสถาบัน พบผู้ป่วย 17 ราย ที่เป็น AITD. อายุเฉลี่ย 38 ปี ร้อยละ 82 เป็นผู้หญิง และร้อยละ 65 เป็นชนผิวดำ. ค่ามัธยฐานเวลาของการเกิด AITD เท่ากับ 17 เดือนหลังได้รับยาต้านไวรัสเอดส์. ผู้ป่วย 15 ใน 17 รายวินิจฉัยเป็น Grave’s disease. 1 รายเป็น hashithyrotoxicosis. และอีกรายแสดงอาการเป็น hypothyroid. ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยที่เป็น Grave’s disease มีการเพิ่มขึ้นของ thyroid antibodies เช่น thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) antibody, thyroid peroxidase antibody และ thyroglobulin. ปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิด AITD คือ ผู้ป่วยมี CD4+ T cell เริ่มต้นที่ต่ำเป็น AIDS มาก่อน และมีการเพิ่มของ CD4 + T cell ที่สูงกว่ากลุ่มเปรียบเทียบ. เนื่องจาก AITD เกิดขึ้นหลังได้รับยาต้านไวรัสเป็นเวลานาน ซึ่งเป็นช่วงที่มีการเพิ่มของ naïve CD4 + T cell ดังนั้นพยาธิกำเนิดน่าจะเกี่ยวข้องกับ immune dysregulation เป็นปัจจัยสำคัญ.

               

สรุป

                การใช้ยาต้านไวรัสเอดส์ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV มีประโยชน์อย่างยิ่งเพราะสามารถเปลี่ยนแปลง ธรรมชาติของโรคได้อย่างมาก ลดอุบัติการณ์การเสียชีวิต ลดการเกิดการติดเชื้อฉวยโอกาสในผู้ป่วยที่ยังไม่มีการติดเชื้อ สามารถหยุดยาป้องกันทั้งแบบปฐมภูมิ. ส่วนผู้ป่วยที่เคยมีโรคติดเชื้อก็สามารถหยุดยารักษาหรือยาป้องกันการกลับซ้ำได้. อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยส่วนหนึ่งเกิดกลุ่มอาการใหม่ที่มีลักษณะทางคลินิกต่างออกไปที่เรียกว่าภาวะ IRIS. ดังนั้นแพทย์ผู้ดูแลผู้ป่วยควรมีความรู้เกี่ยวกับภาวะนี้เป็นอย่างดี สามารถให้การวินิจฉัย และวินิจฉัยแยกโรคกับภาวะอื่นๆ เช่น ผลข้างเคียงของยา โรคติดเชื้อฉวยโอกาสที่ยังไม่ได้วินิจฉัย และการรักษาที่ล้มเหลว. เพราะแนวทางในการรักษาแต่ละภาวะแตกต่างกันออกไป. หากวินิจฉัยว่าเป็น IRIS สามารถให้ยาต้านไวรัสเอดส์ชุดเดิมต่อไปได้ ร่วมกับยารักษาโรคติดเชื้อ (หากเป็นอยู่เดิม). เนื่องจากอาการของ IRIS ส่วนใหญ่สามารถหายได้เอง ดังนั้น ควรให้การรักษาแบบประคับประครองด้วยยาในกลุ่ม non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) หรือ corticosteroid ในรายที่อาการรุนแรง. ในกรณีที่ IRIS มีความรุนแรงมาก อาจก่อให้เกิดความพิการอย่างถาวรเช่น อาการทางสมองจาก IRIS ของ JC virus4 บางครั้งอาจต้องพิจารณาหยุดยาต้านไวรัสเป็นการชั่วคราว. ในอนาคตคงจะมีการศึกษาถึงปัจจัยเสี่ยง การป้องกัน ระยะเวลาที่เหมาะสมในการเริ่มยาต้านไวรัสเอดส์ในแต่ละโรค รวมทั้งวิธีและระยะเวลาการรักษา IRIS ในแต่ละชนิดมากขึ้น.


References

1.       Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998; 338: 853–60.

2.       Autran B, Carcelain G, Li TS, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease.
Science. 1997; 277: 112-6.

3.       Connick E, Lederman MM, Kotzin BL, et al. Immune reconstitution in the first year of potent antiretroviral therapy and its relationship to virologic response. J Infect Dis. 2000; 181: 358-63.

4.       Michelet C, Arvieux C, Francois C, et al. Opportunistic infections occurring during highly active antiretroviral treatment. AIDS. 1998; 12: 1815-22.

5.       Cheng V, Ho P, Lee R, Chan K, Woo P, Lau S, Yuen K. Clinical spectrum of paradoxical deterioration during antituberculosis therapy in non HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:803 9.

6.       Cheng VC, Yuen KY, Chan WM, et al. Immunorestitution disease involving the innate and adaptive response. Clin Infect Dis 2000; 30:882 92.

7.       French MA, Mallal SA, Dawkins RL. Zidovudine-induced restoration of cell-mediated immunity to mycobacteria in immunodeficient HIV-infected patients. AIDS. 1992; 6: 1293-7.

8.       Shelburne SA 3rd, Hamill RJ, Rodriguez-Barradas MC, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome: emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine (Baltimore). 2002; 81: 213-27.

9.       Hirsch HH, Kaufmann G, Sendi P, Battegay M. Immune reconstitution in HIV-infected patients. Clin Infect Dis. 2004; 38: 1159-66.

<span style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-FAMILY: 'Cordia New"; mso-fareast-font-family: "Cordia New'

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


สงวนลิขสิทธิ์เนื้อหาบทความ© เพลินจันทร์ เชษฐ์โชติศักดิ์

     
 

เชิญแสดงความเห็น

คำตอบ หรือ ข้อคิดเห็น
ตอบกระทู้ โดย คุณ
Email
แนบ File หรือ รูปภาพ

โปรดตั้งชื่อไฟล์เป็นภาษาอังกฤษ และไม่มีช่องว่าง
 
รหัสยืนยัน (5 ตัว)


ทุกความคิดเห็นไม่เกี่ยวข้องกับผู้ประพันธ์บทความหรือผู้ดำเนินการเว็บไซต์นี้ และไม่สามารถนำไปอ้างอิงทางกฎหมายได้
ผู้ประพันธ์บทความนี้ขอสงวนสิทธิ์ในการลบความคิดเห็น โดยไม่ต้องชี้แจงเหตุผลใดๆ ต่อเจ้าของความคิดเห็นนั้น
 
     
 
     
     
เนื้อหาภายในเวปไซต์
Interesting Link

L10 Web Stats Reporter 3.15 LevelTen Hit Counter - Free PHP Web Analytics Script
LevelTen dallas web development firm - website design, flash, graphics & marketing